阿德福韋治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎

  阿德福韋是新一代的核苷類藥物，在Ⅱ期臨床試驗中已顯示，阿德福韋能抑制乙型肝炎病毒(HBV)DNA的復制，每天口服30mg或60mg，12周后能使血清中HBV -DNA下降4個log，同時對拉米夫定耐藥的HBV毒株也有效。但每天服用大于30mg的劑量，其產生的抗病毒療效與服用30mg的相同，但腎毒性有所增加。在長期治療中，30mg治療組出現了輕微的、可逆的腎毒性。最近，Marcellin等在阿德福韋Ⅱ期臨床試驗基礎上，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，以比較阿德福韋10mg和30mg治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎的療效和安全性，并將研究結果發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上。

　　該項研究的病例入組于1999年3月開始，至2000年3月結束，入選條件是：年齡16～65歲；HBsAg陽性至少半年以上；血清HBV-DNA水平在106 copies/mL以上；血清ALT水平在正常值上限的1.2～10 倍之間；PT延長不超過正常范圍1秒；血清白蛋白30 g/L以上 ；SB≦45 μmol/L；血Cr≦133μmol/L,； 育齡婦女妊娠試驗陰性。剔除標準為：同時合并嚴重的內科或精神疾��；在6個月內已用過免疫球蛋白、干擾素或其他對乙型肝炎可能有效的免疫或細胞因子治療；接受器官或骨髓移植者；近期用過激素、免疫抑制劑、化療藥物；AFP≥50ng/ ml；肝臟有腫塊；有其他原因引起的肝病；用過核苷類藥物或核苷類似物，療程≥12周；血清抗HIV、HCV或HDV陽性。總共從分布于北美、歐洲、澳大利亞、東南亞的78個研究中心隨機入選了515例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。病例按1：1：1的比例隨機分配到10mg、30mg及安慰劑組，所有病例在治療前及治療48周后分別接受肝穿刺檢查。治療期間，每4周隨訪1次。主要療效終點(primary efficacy end point)是指肝組織學改善，被定義為治療48周后， Knodell炎癥壞死積分至少減少2分，同時不伴有Knodell纖維化積分增加。次要終點包括血清HBV-DNA變化、HBV-DNA轉陰的比例、ALT的復常率、HBeAg消失或血清轉換率。觀察、記錄所有入選病例在治療期間及終止治療30之內所發(fā)生的不良反應，并按不同嚴重程度進行分級，對藥物安全性進行分析。對基線及治療48周時的血清標本進行P基因擴增(覆蓋HBV多聚酶逆轉錄區(qū)aa349～692)、測序分析，了解有無基因突變。

　　臨床試驗結果顯示，在入選的515例患者中，172例分在10mg 組、173例分在30mg 組、170例分在安慰劑組，有4例患者未服藥(1例在10mg 組、3例在安慰劑組)。10mg、30mg及安慰劑組患者組織學改善率分別為53%(P<0.001)、59%(P<0.001)和25%；HBV-DNA中位數下降分別為3.52log(P<0.001)、4.76log(P<0.001)和0.55log；HBV-DNA轉陰率分別為21%(P<0.001)、39%(P<0.001)和0；HBeAg轉陰率分別為24%(P<0.001)、27%(P<0.001)和11%；HBeAg血清轉換率分別為12%(P＝0.049)、14%(P＝0.011)、6%；ALT的中位數下降分別為51 U/L(P<0.001)、54 U/L(P<0.001)和17 U/L；ALT復常率分別為48%(P<0.001)、55%(P<0.001)和16%。治療48周后，有381例患者的HBV-DNA仍為陽性，通過序列分析，未發(fā)現有意義的基因突變。藥物不良事件主要有頭痛、無力、腹痛、流感樣癥狀、背痛、惡心、腹瀉、消化不良、氣脹、厭食、眩暈、咽痛、咳嗽等，10mg 組與安慰劑組不良事件的發(fā)生率相似、而30 mg 組不良事件的發(fā)生率高于前兩組，并且有較多的患者出現血清肌酐水平升高。

　　48周治療結束后，對患者進行重新分組，再接受另外48周的治療研究。安慰劑組患者改用阿德福韋治療，每天服用10mg；10mg組又隨機分為2組，一組繼續(xù)用阿德福韋治療，每天10mg，另一組服用安慰劑；30mg組均服用安慰劑。第二個48周臨床試驗的中期研究結果顯示，阿德福韋治療72周后，46%患者的HBV-DNA水平低于檢測范圍，ALT復常率為75%，HBeAg轉陰率為44%，HBeAg血清轉換率為23%。不良事件發(fā)生率與以前相似。

　　上述研究標明，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，每天服用阿德福韋10mg或30 mg，可顯著改善肝組織炎癥壞死程度、降低血清HBV -DNA水平，使ALT復常，部分患者可出現HBeAg轉陰或發(fā)生血清轉換。兩組的療效相似，均有較好的耐受性，但30 mg組可出現可逆性的血清肌酐水平升高，故不適合長期治療。阿德福韋治療48周后，未出現藥物相關的耐藥變異，將來可用于慢性乙型肝炎的長期治療

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