阿德福韋治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

  阿德福韋雙異戊酰氧甲酯(Adefovir dipivoxil)是一種口服的阿德福韋(ADV)藥物前體，ADV是單磷酸腺苷的磷酸化核苷類似物，具有較強(qiáng)的抗嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和皰疹病毒多聚酶活力的作用。初期臨床試驗(yàn)提示，每天分別口服ADV5mg、30mg和60mg均能降低HBeAg陰性慢乙肝病人的血清HBV DNA和ALT水平，該藥耐受性好，副反應(yīng)低，至今尚未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶突變相關(guān)的耐藥性。最近新英格蘭雜志上分別報(bào)告了ADV治療HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，本文介紹Hadziyannis等報(bào)告的ADV10mg治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的療效和安全性的試驗(yàn)結(jié)果。

　　本研究始于2002年1月，入選條件：年齡16～65歲，HBsAg陽(yáng)性至少半年以上，HBeAg(-)，抗HBe⊕,血清HBV-DNA水平至少105cp/ml，血清ALT水平在1.5～15倍正常上限，凝血酶原時(shí)間不超過(guò)正常范圍1秒，總膽紅素≤45μmol/L，白蛋白30g/L以上，血清肌酐≤133μmol/L，血常規(guī)正常，剔除標(biāo)準(zhǔn)同Marcellin等進(jìn)行的 HBeAg陽(yáng)性慢乙肝的研究(見(jiàn)本期黃玉仙的譯文)。主要療效指標(biāo)：組織學(xué)改善，即knodell炎癥壞死積分下降至少2分，而沒(méi)有纖維化評(píng)分的惡化。次要療效指標(biāo)：血清HBV-DNA和ALT變化，HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率。血清HBV-DNA檢測(cè)用Roche Amplicor PCR方法，最低可檢測(cè)水平為400 cp/ml。對(duì)不良反應(yīng)記錄和分級(jí)以進(jìn)行安全性分析，對(duì)基線及治療48周時(shí)的血清標(biāo)本檢測(cè)P基因突變以進(jìn)行耐藥性監(jiān)測(cè)。

　　入選的185例病人中，123例服用ADV10mg/d(ADV組)， 62例接受安慰劑，其中1例因未服藥而剔除。97%的病人有治療前的肝穿標(biāo)本，91%病人有治療前后的兩次肝穿標(biāo)本。組織學(xué)結(jié)果：ADV組和安慰劑組的組織學(xué)改善率分別為64%和33%(P<0.001)，ADV組的Knodell積分總和、炎癥積分和纖維化積分明顯下降(P<0.001)，而安慰劑組有較多的病例出現(xiàn)炎癥和肝纖維化積分惡化。病毒學(xué)反應(yīng)：在48周，ADV組血清HBV-DNA平均下降3.91log，而對(duì)照組只下降1.35log，ADV組51%的病人未能測(cè)出HBV-DNA水平，而對(duì)照組均能測(cè)出。生化反應(yīng)：在48周，ADV組ALT復(fù)常率為72%，對(duì)照組為29%，ALT中位數(shù)分別下降55U/L和38U/L(P=0.01)，未發(fā)現(xiàn)有意義的基因突變。本研究未發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)的改變。

　　與HBeAg陽(yáng)性慢乙肝不同的是，HBeAg陰性慢乙肝在抗病毒治療期間很少出現(xiàn)HBsAg的血清轉(zhuǎn)換，往往治療結(jié)束后HBV再度復(fù)制和ALT再度升高，所以需要更長(zhǎng)期有效的抗病毒治療。不出現(xiàn)耐藥性是長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵，目前ADV治療中未見(jiàn)耐藥性產(chǎn)生，最長(zhǎng)觀察期已有136周。

　　與同期進(jìn)行的ADV治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝的臨床試驗(yàn)相比，本研究的安慰劑組病人出現(xiàn)較多的炎癥和纖維化積分惡化。另外，本研究ADV組的51%病人HBV-DNA定量<400 cp/ml，而所有對(duì)照組病人均高于此水平，此結(jié)果比以往用分子雜交(106cp/ml)等方法得出的結(jié)論更為準(zhǔn)確。

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