第9屆國際阿爾茨海默病會議相關進展簡介

 

     4500多名來自世界各地的研究和治療阿爾茨海默病（AD）的科學家及相關研究人員參加了第9屆國際阿爾茨海默病及其相關會議。與會者提供了該領域的最新發現和研究成果，同時也就AD病因、發病機制、監控與治療方法、延遲和預防等問題進行了廣泛交流與深入討論。

 

1         發病機制

AD的臨床表現為近期記憶力降低，繼而表現持續性智能衰退、失語、判斷推理能力喪失，以及運動障礙等。AD最顯著的神經病理組織學特征是神經細胞之間出現大量老年斑和神經細胞內出現神經原纖維纏結，AD晚期還伴有乙酰膽堿水平降低，膽堿能神經元和膽堿能突觸數目的減少。但AD病因不明，有多種假說。

華盛頓大學的Dr.Gerard Schellenberg 指出，AD在遺傳學上非常復雜。早發性家族性AD是由突變的APP或者PSEN1/2的突變引起。這3個基因的出現對于了解AD發病機制的重要分子起重要作用，但這些基因的突變只占病例中很小的部分。對于遲發性AD，載脂蛋白E e4等位基因增加患AD的風險，而e2等位基因是具有保護性的。研究表明有另外4或5個基因可能影響AD的發病年齡。

 

加州大學的Dr.Edward doo指出，盡管淀粉樣前體蛋白已經被克隆，這個分子的作用仍然不清楚。由于它是老年斑沉積中β-淀粉樣蛋白的前體，在AD發病機制中起中心地位。第一個家族性的AD和遺傳性腦出血的病理學突變出現在APP基因上，因此為APP和Aβ產物代謝的改變是疾病進程的主要事件的理論提供了關鍵證據。APP除了產生Aβ外還有許多其他功能，如神經營養相關的軸突生長、突觸可塑性、突觸發生，細胞存活；細胞黏連；軸突運輸；信號轉導和核轉錄；細胞毒性。通過APP不同的蛋白水解片斷，這些不同的生物功能可以被分為兩組。分泌的區域顯示神經營養特性，而細胞保持的C端部分顯示細胞毒性。

加州大學的Dr.karl Weisgraber 的報道指出，在1994年首次發現載脂蛋白E4對于AD是一個重要的風險因子或易感基因，一些機制被提出來解釋其相關性。特異異構體的作用在不同的體內外模型中被報道。ApoE4顯示出潛在的病理學影響，如增加Aβ的聚集和產生，促進溶酶體滲漏，產生改變細胞骨架的毒性片斷，促進神經變性，增加認知缺陷。然而ApoE’s對于AD影響的確切機制還不清楚。

 

馬普實驗室的Dr.Eva-Maria Mandelkow 指出，Tau蛋白是微管相關蛋白，主要位于軸突。它的主要功能是控制微管的穩定性和動態，微管形成；突觸運輸的通道并且對于突觸生長很重要。在AD患者中，Tau蛋白呈現高度灰酸化且聚集的形式。它可以被許多激酶灰酸化如糖原合成激酶、細胞周期依賴性激酶5、促分裂原激活的蛋白激酶和微管親和力調節激酶，但這些激酶的作用仍然有爭議。一般認為磷酸化促使Tau蛋白聚集，但體外試驗顯示了相反的結果即磷酸化能防止了運輸，還是可溶性的Tau蛋白或者寡聚化的Tau蛋白的毒性作用？細胞模型中，Tau蛋白不用聚集就能顯示毒性，是由于Tau蛋白在微管表面是一個障礙，它導致細胞器和小泡順行運輸的阻斷。該特性能引起能量缺乏和氧化應激，導致軸突降解。一個假設是延遲APP小泡，其可能是Tau和APP之間的關聯。APP時間延長可能增加胞質中毒性Aβ的產生。神經元中Tau蛋白對運輸的抑制可以通過激活MARK/PAR-1所逆轉，這些激酶能磷酸化Tau蛋白并使之從微管表面清除。

 

康奈爾大學的Dr.M.Flint Beal的研究顯示氧化損傷與AD相關。在AD患者的細胞核與線粒體DNA中，8-羥基-2-脫氧鳥苷濃度增加，其對于線粒體DNA的損傷是衰老對照組的3倍。AD患者腦組織中色素氧化酶活性減少。可能的機制是，氧化損傷增加Aβ的產生和增加β分泌酶對APP的切割。MnSOD缺陷的小鼠與AD模型的轉基因鼠雜交試驗顯示Aβ沉積的顯著增加。這些發現顯示氧化損傷與Aβ沉積直接相關，因此抗氧化治療可能延緩AD的病程。

 

2         動物模型

研究并建立可靠的AD動物模型對于探明AD的病因、發病機制及防治藥物的研究與開發均具有重要的意義。AD動物模型有腦損傷模型和老年動物模型等，本次大會主要介紹了轉基因模型。

 

明尼蘇達大學的Dr.Karen Hsiao Ashe用Prion啟動子轉入瑞典家族性AD患者的KM670/671NL突變基因，獲得了APP的過度表達，觀察到明顯的跟年齡相關的淀粉樣沉積和伴隨記憶缺陷的腦內Aβ增加，這些小鼠可以存活18個月，12個月能觀察到含有激活的星形膠質細胞和小膠質細胞的神經炎性斑。APP轉基因小鼠缺乏神經變性，可作為研究預防AD的理想模型，而APP+Tau轉基因小鼠發生廣泛的神經元丟失，可作為研究治療AD的模型。

 

濱州大學的Dr.Mark S.Forman構建了GFAP啟動子的Tau蛋白轉基因小鼠模型來檢測星形膠質細胞對神經變性的作用。

 

華盛頓大學的Dr.Brian C.Kraemer使用正常的和FTDP-17突變的Tau蛋白，在線蟲C.elegans模型中建立了轉基因模型。

 

冷泉港的Dr.Koichi Iijima用果蠅模型檢測是否在果蠅腦中表達人的Aβ或Aβ42可以誘導AD生理表型。

 

斯洛伐克神經免疫所的D.Michal Novak 等建立了第一個大鼠AD模型。該模型利用轉基因表達Tau蛋白，主要特征有高度磷酸化的細胞內外的纏結，神經丟失，認知障礙等。

 

3         藥物治療

常用的藥物有膽堿酯酶抑制劑，用來抵消AD相關的膽堿能缺陷。腦供血、腦攝取營養不足及腦老化現象是AD患者普遍存在的臨床癥狀，因此改善腦代謝、增加腦部營養可以緩解癥狀。此類藥物主要分為吡咯烷類衍生物和腦血管擴張劑類兩類。腦和脊髓中任何引起胞外興奮性氨基酸濃度異常增高的病理變化都會產生興奮毒性，在神經系統許多退行疾病的發病機制中，興奮毒性可能是造成神經元死亡的“最后公路”。幾乎所有的神經元都具有谷氨酸受體，NMDA受體是谷氨酸受體中最重要的一種。近年來，氧化應激作為AD的病因假說越來越受到重視。一些抗氧化劑具有清除自由基及保護作用，目前均在進行AD及相關癥狀的臨床試驗。

 

貝勒醫學院的Dr.Rachelle S.Doody指出，最近批準的AD治療藥物包括一種中度親和的競爭性NMDA受體抑制劑，Nemantine，用來調整興奮毒性；還有一些不需要常規批準的營養品類的在使用，如高劑量的維生素E、銀杏制劑。然而這些被批準的藥物被認為是對癥治療，部分原因是它們不能阻止AD的病程。目前的臨床試驗也不能分辨哪些藥能改善癥狀，哪些能改變病程�，F有的藥物開發成就來源于病理生理學相關的基礎研究，也來自流行病學觀察。但奇怪的是，盡管普遍認為作用于淀粉樣蛋白代謝的藥物能改善癥狀，許多正在開發的抗AD藥物卻都集中在遞質通路上。藥學的發展成功的減緩了AD癥狀的惡化，但一些非藥物治療策略也可以增強其效果，該領域還沒有很好的研究結果。

 

4         其他

 

會議期間頒布了各種獎項，Dr.Parick L.Mc Greer獲得了Henry Wisniewskd獎， Dr.John C.Morris,Dr.Barry Reisberg,Dr.Donald L.Price,Dr.Joseph Roger獲得了終身成就獎。阿爾茨海默病協會還宣布將創辦一本名為《阿爾茨海默病與癡呆》的研究刊物擬于2005年6月18-21日在美國華盛頓召開的“預防癡呆，早期診斷和干預”國際會議上首發，相信將為未來AD及相關疾病的研究提供一個重要的交流和學習平臺。為了提高全社會對AD的認識與理解，阿爾茨海默病協會將每年的9月21日定為世界AD日。第10屆國際AD會議將于2006年7月16-20日在西班牙的馬德里市召開。