【藥品名稱】
新山地明 膠囊
Sandimmun Neoral

【制造商】
諾華

【性狀】
本藥的輸注濃縮液除活性成分環孢素外每mL尚含聚氧乙烯蓖麻油650 mg及33%體積的乙醇。

【藥理作用】
環孢素(又稱環孢素A)系含11個氨基酸的環狀多肽，是一種作用很強的免疫抑制劑。它可抑制細胞介導的反應發生，包括同種異體免疫、遲發性皮膚過敏、實驗性過敏性腦脊髓炎、Freund 氏佐劑性關節炎、移植物抗宿主疾病(GVHD)以及T細胞依賴性抗體的產生。在細胞水平，環孢素抑制包括白細胞介素2[T細胞生長因子(TCGF)]在內的淋巴因子的生成和釋放。它可阻斷細胞周期G0或G1期的休止淋巴細胞，并通過激活的T細胞來抑制抗原觸發的淋巴因子的釋放。
所有證據顯示，環孢素能特異而可逆地作用于淋巴細胞，而不影響造血及吞噬細胞的功能。采用山地明防治排斥反應以及移植物抗宿主疾病后，實質性器官和骨髓的移植已在人類取得成功。此外，山地明對許多已知或可能由自身免疫引起的疾病有治療作用。

【藥代動力學】
新山地明與劑量的線性關系較好，并具有較一致的吸收圖像，受進食和晝夜節律的影響較山地明小，其谷濃度與AUC的相關性極好。所以，新山地明的服藥時間不必將用餐考慮在內。此外，在用藥的全天以及采用維持量的每一天，新山地明可產生更為勻一的AUC。本藥軟膠囊和口服液的生物效價相同。
現有的資料顯示以1:1由山地明轉換為新山地明后，患者前后的環孢素全血谷濃度相似，谷濃度仍維持在希望的治療濃度范圍內。與山地明的其它口服劑型相比，新山地明吸收更迅速，平均達峰時間提早1小時，平均峰濃度提高59%，平均生物利用度提高29%。
大部分環孢素分布于血液外，血漿含33-47%，淋巴細胞含4-9%，粒細胞含5-12%，紅細胞含41-58%。在血漿中，約90%的藥物與血漿蛋白結合，其中大部分為脂蛋白。
環孢素廣泛地轉化為約15種代謝產物，但無單一的主要代謝途徑。大部分代謝物經膽道排除，口服劑量的6%經尿液排出，僅0.1%以原型經尿液排出。其終末半衰期可因測試方法及對象不同而有很大的差異，可由6.3小時(健康志愿者)至20.4小時(嚴重肝病患者)。

【適應癥】
器官移植如預防腎、肝、心、心肺聯合、肺或胰等同種異體移植的排斥反應，治療以前接受其它免疫劑患者的移植排斥反應。骨髓移植如預防骨髓移植后的排斥反應，預防或治療移植物抗宿主疾病。
自身免疫性疾病 ：
內源性葡萄膜炎 ：活動性、有失明危險的中部或后部非感染性葡萄膜炎，使用常規治療無法控制或產生不可接受的副作用者 ；反復發生并累及視網膜有貝切特氏葡萄膜炎患者。
腎病綜合征 ：本藥可緩解和控制下列由腎小球疾病引起的腎病綜合征，諸如微小變化型腎病、局灶性節段性腎小球硬化癥或膜性腎小球腎炎。亦可維持由激素產生的緩解作用，從而撤出激素。
類風濕關節炎 ：可用于那些對傳統抗風濕藥不適用或無效的嚴重活動性類風濕性關節炎患者。
銀屑病 ：不宜采用傳統治療或該類治療無效的嚴重銀屑病。

【用法用量】
器官移植 初劑量為10-15 mg/公斤體重，手術前12小時內分2次服。手術后以10-15 mg/公斤體重/日的劑量維持1-2周，以后根據血藥濃度逐漸減至2-6 mg/公斤體重/日維持。當本藥與其它免疫抑制劑合用時(如皮質激素合用或作為三聯或四聯治療的一部分時)，應采用較低的初始劑量(如3-6 mg/公斤體重/日)。若使用山地明靜脈輸注濃縮液，推薦劑量為適當新山地明劑量的三分之一，應盡早轉為口服藥。
骨髓移植 移植前一天，應給予3-5 mg/公斤體重/日，靜脈滴注，連續2周，然后改為口服維持治療，劑量為12.5mg/公斤體重/日，分兩次服，至少需3-6個月，以后逐漸減量至零，此過程自手術起至停藥約為1年。若初始治療即采用口服法，推薦劑量為12.5-15 mg/公斤體重/日。
內源性葡萄膜炎 初始口服劑量為5 mg/公斤體重/日，直至炎癥減輕和視力改善。如療效不顯著，可將劑量增加到7 mg/公斤體重/日。若單獨用藥無法有效控制病情，可與可的松0.2-0.6 mg/公斤體重/日或相當量的其它皮質激素合用。為了進行維持量治療，新山地明應逐漸減至最小有效量，在緩解期內，劑量不超過5 mg/公斤體重/日。
腎病綜合征
腎功能正常者 ：成人： 5 mg/公斤體重/日，兒童6 mg/公斤體重/日。
腎功能不全的患者，新山地明的初始劑量不應超過2.5 mg/公斤體重/日。
若單獨用藥的療效不滿意，尤其是對皮質激素抗藥的患者，建議采用新山地明和小劑量皮質激素聯合應用。若治療3個月，未見病情改善，則應停用新山地明。為了進行維持量治療，應將本品劑量逐漸減至最小有效量。
類風濕性關節炎 3 mg/公斤體重/日，口服6周。若療效不顯著，則可逐漸增加劑量，但不應超過5 mg/公斤體重/日。可能需要12周才能獲得足夠的療效。進行維持治療，按各人的耐受性給予維持量。新山地明也可以與小劑量的皮質激素和或非甾體類抗炎藥聯合應用。
銀屑病 初始劑量為2.5 mg/公斤體重/日，口服。若用藥1個月后病情無改善，則可逐步提高劑量，但劑量不應超過5 mg/公斤體重/日。在6周內，若5 mg/公斤體重/日的劑量對銀屑病不能產生充分的療效，則應停用新山地明。在某些須迅速改善病情的患者中，可將初始劑量調為5 mg/公斤體重/日。根據臨床情況決定維持量。

【不良反應】
常見有多毛癥，震顫，肝、腎功能損害，高血壓，疲勞，齒齦增生，胃腸功能失調(食欲不振、惡化、嘔吐、腹痛和腹瀉)以及手足灼熱感。偶見頭痛，皮疹，輕度貧血，高鉀血癥，高尿酸血癥，低鎂血癥，體重增加，水腫，胰腺炎，感覺異常，驚厥，可逆性痛經或閉經。極少數患者發生肌痛性痙攣、肌無力或肌病。在肝移植患者中，曾報道有腦病征象、視覺和運動失調以及意識受損，在極少情況下，可發生血小板減少癥，微血管溶血性貧血和腎功能衰竭(溶血性尿毒癥)，致癌變及淋巴增生性異常。

【禁忌癥】
對環孢素過敏者以及對聚氧乙烯蓖麻油過敏者，腎功能不全、未控制的高血壓、未控制的感染或任何惡性腫瘤患者禁用。

【警告】
若患者的血清肌酐值持續超過治療開始前基線值的30%，則應將劑量減少25-50%。在山地明治療的銀屑病患者中，也有報道癌變的發生(特別是皮膚方面)。極少數患者可發生淋巴組織增生失調。

【注意事項】
由山地明轉換為新山地明 ：治療開始時應以1:1的比例轉換。在最初4-7天內，應監測環孢素的全血谷濃度，此外，在最初的2個月內，應對臨床安全性指標諸如血清肌酐和血壓進行監測。建議用異性單克隆抗體(母藥的測定)來測定環孢素的全血濃度 ；高壓液相層析法[(HPLC)也用于母藥的測定]也可采用。若環孢素谷濃度超出治療范圍和/或臨床安全性指標惡化時，應相應地調整劑量。
除皮質激素外，本藥不應與其它免疫抑制劑合用。過度使用免疫抑制劑會增加感染機會及產生淋巴瘤的可能性。
用新山地明治療的病人應避免高血鉀飲食、含鉀藥物或保鉀利尿藥，因為本藥偶可引起高鉀血癥或加重原已存在的高血鉀癥。
在新山地明治療期間，疫苗接種的療效可能會降低，并應避免應用減毒活疫苗。過敏體質者慎用注射液。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
環孢素對動物無致畸作用，但用在孕婦的經驗仍有限。環孢素可出現于母乳中，故接受本藥治療的母親不應授乳。

【兒童用藥】
山地明用于兒童的經驗有限。1歲以上的兒童接受標準劑量并無不良后果，小兒患者需要和可耐受的劑量比成人高。

【藥物相互作用】
新山地明與有腎毒性的藥物如氨基甙類、二性霉素B、環丙沙星、美法侖以及甲氧芐胺嘧啶等合用時，應嚴密監測腎功能。
新山地明可能增加洛伐他汀和秋水仙堿對肌肉的潛在副作用，從而引起肌痛和肌無力。
許多藥物可通過競爭抑制或誘導有關環孢素代謝和排泄方面的肝酶，特別是細胞色素P450，從而提高或降低血漿或全血的環孢素濃度。
已知提高環孢素血濃度的藥物有酮康唑、紅霉素和交沙霉素等某些大環內酯類抗生素、強力霉素、口服避孕藥、丙苯酮以及包括硫氮酮、尼卡地平和維拉帕米在內的某些鈣通道阻滯劑。
已知可降低環孢素血濃度的藥物有 ：巴比妥酸鹽、酰胺咪嗪、苯妥英、安乃近、利福平、新青霉素III以及磺胺二甲嘧啶靜脈注射劑(非口服劑)和甲氧芐氨嘧啶。若必須與上述藥物合用，則應嚴密監測環孢素的血濃度，并對新山地明的劑量作適當調整。
因硝苯吡啶可引起齒齦增生，故在應用新山地明期間，發生齒齦增生的患者應避免使用硝苯吡啶。
本藥還可降低強的松龍的清除率，但是，高劑量的6α-甲強的松龍則可提高環孢素的血濃度。

【藥物過量】
尚無新山地明急性過量經驗。過量用藥可能發生腎毒性癥狀，在停藥后可消退，假如有癥狀發生，應作對癥處理，如洗胃以排除過量的環孢素。新山地明不能經透析排出，以炭吸附血液透析法亦不能很好地清除。

【用藥須知】
全日用量必須分2次給予。山地明靜脈輸注濃縮液的推薦劑量為口服劑量的1/3左右。
靜脈給藥只用于無法口服的患者，濃縮液須用生理鹽水或5%葡萄糖以1:20-1:100之比例稀釋后，緩慢靜脈滴注2-6小時，稀釋液若未曾使用，48小時后應丟棄。靜脈輸注濃縮液必須使用玻璃容器，只有當塑料瓶符合歐州藥典“塑料盛血容器”的規定時，才可使用。濃縮液中的聚氧乙烯蓖麻油可使聚氯乙烯中的鄰苯二甲酸鹽溶出，容器和蓋子應避免硅油和油脂物質。
當打開膠囊包裝的外殼時，可聞到一種特殊的氣味，這是正常的，膠囊應整粒吞服。
口服液可用軟飲料稀釋(勿用葡萄柚汁稀釋，因為它可能干擾P450依賴的酶系)后，立即飲用。口服液限于開瓶后2個月內使用。由于口服液含有天然油性成分，在低溫下有凝固傾向，故本品應貯存在15-30°C，溫度低于20°C時，可呈膠凍樣，也可見少量絮狀物或沉淀。但這并不影響本品的藥效和安全性。

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